发布时间:2023-12-23 12:00:38
来源:微商品牌网 作者:佚名
原发性肝细胞癌(oma,HCC)是世界上常见的恶性肿瘤之一,也是慢性肝病患者最常见的死亡原因。 它是我国癌症死亡的第二大原因。 我国是肝癌大国。 世界上大约一半的肝癌发生在中国。 目前肝癌的五年总生存率仅为14.1%。 每年肝癌的发病率和死亡率非常接近。 肝癌长期生存率低的主要原因首先是肝癌高危人群筛查不普及,早期诊断率低。 因此,70%至80%的患者在确诊时已处于中晚期。 如果能够做到早发现、早诊断,实施肝切除、肝移植等根治性方法,可以显着改善肝癌患者的预后; 其次,肝癌切除后5年复发转移率高达40%~70%。
现有的诊疗策略和措施对于降低肝癌5年总死亡率非常有限。 因此肝癌用五芝液,探索新的肝癌筛查、诊断和治疗策略迫在眉睫。 国家多中心前瞻性肝癌极早期预警筛查(nce为very Early)项目专家组查阅了大量国内外文献,结合临床实践和肝癌及肝病相关规范、指南和专家共识并分析了肝癌早期筛查的策略和策略。 过程经过充分调查讨论,形成共识,旨在进一步完善高危人群早期肝癌的预警、筛查和诊断方法,增强检查的针对性和患者的依从性,从而提高早期诊断率肝癌的发生并实现早期治疗。 益处。 本共识中“肝癌”指的是“HCC”。
1. 目标群体
据统计,2020年我国原发性肝癌发病率位居恶性肿瘤第五位,新增病例41万例,其中男性30.3万人。 年龄标准化发病率 (ASIR) 男性为 27.6/100,000,女性为 9.0。 /100,000; 近五年全球平均每年肝癌病例数为99.5万例,其中中国42.3万例,占全球的42.5%。 虽然近年来我国肝癌发病率和死亡率呈下降趋势,但由于人口基数大、老龄化等因素,肝癌负担仍然比较严重。 因此,开展人群肝癌筛查是必要且紧迫的。
世界范围内肝癌的平均发病年龄存在地区差异。 亚洲和非洲国家的发病年龄多为30岁至60岁。 肝癌研究结果显示,中国、日本、韩国、欧洲和北美肝癌的平均发病年龄分别为52岁、69岁、59岁和65岁。 岁和62岁。 国家癌症中心2019年发布的数据显示,2015年全国肝癌发病率随年龄增长逐渐上升,30岁以下年龄段发病率保持在较低水平,80后开始快速上升。 30岁以后-84年龄段。 发病率达到高峰,男性发病率(38.98/10万)明显高于女性(14.26/10万)。
中国一项纳入2016年至2018年14,891例肝癌病例的研究结果显示,年龄≤39岁、>40岁至≤49岁、>50岁至≤59岁、>60岁至≤59岁的患者比例69岁、≥70岁依次为40岁开始肝癌发病率明显上升,尤其是男性。
肝癌有明确的病因和危险因素,如乙型肝炎病毒(HBV)感染、丙型肝炎病毒(HCV)感染、酒精(乙醇)、非酒精性脂肪肝(NAFLD)、致癌物暴露、糖尿病等。 各种原因引起的肝硬化是肝癌发生的最重要环节。 85%至95%的肝癌有肝硬化背景。 慢性乙型肝炎相关肝硬化患者的肝癌年发病率为3%~6%,是我国肝癌的主要原因。 随着基础和临床研究的进步,HBV和HCV已被有效抑制或根除,NAFLD相关肝癌的发病率呈上升趋势。 在欧美正在成为肝癌的重要病因,导致肝癌高危人群发生变化; 据统计,在我国普通人群中NAFLD的患病率为15%(6.3%-27.0%)。
我国《原发性肝癌诊治标准(2019年版)》将年龄>40岁的男性定义为肝癌风险较大的群体,并建议6岁时腹部超声联合甲胎蛋白(AFP)检查- 月间隔。 《中国临床肿瘤学会原发性肝癌诊治指南(2019年)》建议,35岁以上男性、45岁以上女性肝癌高危人群应定期筛查。 日本实施乙型肝炎和丙型肝炎筛查计划。 巴塞罗那分期(BCLC)A型肝癌占确诊肝癌患者的60%~65%,显着高于全球早期肝癌10%~30%的诊断率。 这说明分层监测有助于提高肝癌的早期诊断率。 根据我国肝癌的流行病学、规范和指南,我们建议筛查的目标人群是患有慢性肝病或有肝癌家族史的人群,尤其是40岁至75岁的男性。
2. 筛选方法
1.肝癌风险评估:
临床上已使用多种多参数模型来评估人群患肝癌的风险,其中包括针对肝硬化背景下肝癌风险的多伦多风险指数(THRI); REACH针对未接受抗病毒治疗的HBV感染患者发生肝癌的情况。 -B风险模型、AGED模型; PAGE-B模型、mPAGE-B模型和SAGE-B模型用于HBV抗病毒治疗后肝癌风险预测; 未经治疗的HCV感染者的肝癌风险模型和抗HCV治疗后的肝癌风险模型 肝癌风险模型; 适合多原因肝癌风险分析的aMAP模型以及适合普通人群的多种模型等,可以分层、丰富风险人群,提高人群筛查率和早期肝癌检测阳性率,具体请参考《原发性肝癌分层筛查与监测指南(2020年版)》。 其他用于评估慢性肝病患者早期癌变风险的预测模型,如IPM风险指数模型和GALAD评分系统,对预测早期肝癌(BCLC0/A)具有一定的有效性。
THRI模型包含年龄、性别、肝硬化原因(自身免疫性肝病、脂肪性肝炎、未经治疗的慢性丙型肝炎或慢性乙型肝炎)和血小板计数四个参数,共计366个点。 低风险组(
REACH-B 模型参数包括性别、年龄、丙氨酸转氨酶以及 HBeAg 状态和水平。 0至5分被归类为低风险,6至11分被归类为中风险,12至17分被归类为高风险。 最低组(0分)人群10年内肝癌发病率为零,最高组(17分)3、5、10年内肝癌发病率为23.6% 、 47.4% 和 81.6% 。 AGED 模型基于四个参数构建:性别、年龄、HBeAg 状态和 HBV DNA 水平。 高危组(≥10分)20年内患肝癌的风险是低危组(≤4分)的20.3倍。 尤为重要的是,低危人群患肝癌的风险与未感染乙型肝炎病毒的一般人群基本相同,这表明低危人群中的乙型肝炎病毒感染者无需接受肝癌治疗。与高危人群相同的肝癌监测计划。 但该模型是基于观察自然结局且未接受抗病毒治疗的队列,与我国目前的临床实践不符。 PAGE-B模型用于评估HBV感染者抗病毒治疗后发生肝癌的风险,包括年龄、性别和血小板计数三个参数。 然而,该模型的队列是来自欧洲的慢性乙型肝炎患者,需要在中国人群中进行测试。 进一步核实。
最近,aMAP风险模型是根据全球11个前瞻性队列中17,374例慢性肝病病例的长期随访队列构建的。 是中国学者提出的模型,适用于各种疾病(乙型肝炎、丙型肝炎、脂肪肝等)、按种族(亚洲人、西方人等)慢性肝病的各种肝癌预测模型。 aMAP评分采用患者年龄、性别、白蛋白、胆红素水平和血小板5个常见测试指标,对患者肝癌风险从0~100分进行综合评分,并将其分为低风险组(0~50分)、中风险组-高危组(50-60分)和高危组(60-100分),对应的3年、5年肝癌累计发病率分别为0/0.8%、1.5%/4.8%、8.1%/ 19.9%。 其中,低危人群约占总人口的45%,每年患肝癌的风险低于0.2%。 相信可以避免频繁的肝癌筛查,可以显着减轻患者的经济负担,节省医疗资源。
建议采用aMAP等评分系统作为社区人群肝癌风险评估模型(初筛),提高国人对肝癌的知晓率和早期诊断率,最终降低肝癌死亡率。
2.AFP/异常凝血酶原(DCP):
AFP是诊断肝癌的血清标志物之一。 中国临床肿瘤学会(CSCO)《原发性肝癌诊治指南(2020年)》指出,“AFP阳性是指AFP≥400ng/ml,排除慢性或活动性肝炎、肝硬化、睾丸或卵巢胚胎性肝癌”。肿瘤、妊娠等,高度怀疑肝癌,但仍有约30%的肝癌患者血清AFP始终为阴性,在一些肝癌高危人群如AFP也会升高慢性肝炎、肝硬化,肿瘤直径<2cm、>2~<5cm、>5cm的肝癌中,AFP阴性(<20ng/ml)的比例分别为50%~70%、30%~30%。 50%~50%,20%~30%。总体来看,AFP诊断肝癌的敏感性为25%~65%,特异性为80%~94%。在小肝癌和早期肝癌的检测中,假阴性率较高,作为肝癌早期筛查指标不太理想,因此AASLD和EASL不再将AFP作为肝癌筛查和诊断的必要指标。甲胎蛋白同种异型AFP-L3是肝癌特有的癌细胞并随着癌变程度而增加。 因此,AFP-L3占AFP的百分比(AFP-L3%)常用作原发性肝癌的检测指标。 与 4.0 ± 4.9 个月前的影像显示直径相当
DCP,也称为 PIVKA-II,是一种专门由肝癌产生的异常凝血酶原。 DCP作为AFP的补充,对AFP阴性肝癌具有一定的诊断价值,作为肝癌的肿瘤标志物已进入临床应用阶段。 研究报道,DCP≥40 mAU/ml诊断早期肝癌的敏感性和特异性分别为64%和89%,准确率为86.3%。 在极早期(BCLC 0期)和早期(BCLCA期)肝癌中,DCP检出肝癌的比例(55.6%、61.1%)显着高于AFP(22.2%、16.7%)。 对于中晚期肝癌(BCLCB/C期),DCP也高于AFP,但差距变小。
AFP与DCP联合检测可提高肝癌检测的敏感性和特异性。 日本使用DCP联合AFP和AFP-L3作为肝癌早期诊断和筛查的标志物。 《中国肝癌诊疗标准(2019年)》建议,对于血清AFP阴性的人群,可联合检测AFP-L3和DCP,以提高早期肝癌的诊断率。 因此,建议医院门诊或体检机构联合检测AFP和DCP作为肝癌筛查的血清学标志物,以提高早期肝癌的检出率。
3. 腹部超声(US)/磁共振成像(MRI):
US 是肝癌筛查和诊断中使用最广泛的测试。 传统超声对临床各期肝癌的诊断敏感性约为84%,但对早期肝癌的敏感性和特异性较低,分别为63%(95% CI:48%~75%)和45%(95% CI:30% 至 62%); 检测肝硬化患者早期癌变的敏感性仅为 47%(95% CI:33% 至 61%)。 与AFP结合,可显着提高检测早期肝癌的敏感性。
肝癌的发生发展大多遵循慢性肝炎、肝硬化、肝硬化再生结节(RN)、低度不典型增生结节(LGDN)、高度不典型增生结节(HGDN)、极早期肝癌、早期肝癌的路径。癌症。 晚期肝癌的发展过程,是一个从分子到临床的多步演化过程。 研究结果显示,LGDN进展为肝癌的1、3、5年累积发病率分别为2.6%、30.2%、36.6%,而LGDN进展为肝癌的1、3、5年累积发病率分别为2.6%、30.2%、36.6%。 HGDN 进展为肝癌的比例分别为 46.2% 和 61.5%。 和80.8%。 因此,LGDN和HGDN均被认为是肝癌的癌前病变,MRI在肝结节的鉴别诊断中具有较高的敏感性和准确性。 使用肝细胞特异性造影剂Gd-EOB-DTPA对≤2cm的肝硬化结节进行MRI增强检查,敏感性和特异性分别为96.6%和92.7%; 增强 MRI 扫描对 HGDN 具有高敏感性 (94.7%) 和特异性。 准确率(99.3%),可以更准确地识别早期肝癌和HGDN。 在一项针对 407 名肝硬化患者的前瞻性对比研究中,在 43 名检出肝癌的患者中,增强 MRI 的早期肝癌检出率(86%)显着高于美国监测的早期肝癌检出率(27.9%)(P
US易受操作者经验和患者肥胖影响,对早期肝癌敏感性较低。 但它简单、灵活、非侵入性且价格低廉。 建议将其作为初步筛选后进一步分层和丰富人群的工具; MRI用于分层高危/极高危人群中早期肝癌的增强筛查和影像诊断。
4.液体活检:
(1)cfDNA全基因组测序
cfDNA 是细胞释放到血液中的游离 DNA 片段。 大量研究证明,癌症患者的cfDNA中会出现与肿瘤相关的突变特征。 通过检测血浆中的 cfDNA 癌症极早期标志物,它可以提供癌症风险的极早期预警。 利用cfDNA全基因组测序(WGS)和5-羟甲基胞嘧啶(5-hmC)检测技术构建的多组学多维HIFI评分系统,能够区分肝癌与非肝癌,灵敏度为95.42%,特异性为97.83%。 另一方面,HIFI诊断模型在未诊断出5-hmC的假阴性病例中也表现良好; 对于AFP或DCP阴性患者肝癌用五芝液,HIFI检测灵敏度也较高(90.9%~96.9%),大大减少临床漏检。 速度; 对于极早期(0期)和早期(A期)肝癌,HIFI检测准确率(88.9%、94.4%)高于AFP(22.2%、16.7%)和DCP(55.6%、61.1%) 。 现有的研究数据表明,HIFI评分的表现相对稳定且可重复。 不受筛查对象的肝脏病史、临床病理特征和地区的影响。 比现有的AFP/DCP更能作为个体化筛查或诊断的补充。
(2)cfDNA甲基化/5-羟甲基化:
DNA表观遗传修饰与肿瘤的发生和发展密切相关,并且这种变化被认为发生在基因变化之前。 外周血cfDNA甲基化检测是近年来肿瘤的另一种无创早期诊断方法。 徐等人。 检测cfDNA中特定位点的甲基化水平,利用1098例肝癌患者和835名健康人的cfDNA样本,构建了基于10个甲基化基因的早期肝癌诊断预测模型,敏感性为83.3%,特异性为83.3% 。 安全性为90.5%。 另一项研究筛选了三个甲基化标志基因(HOXA1,,)、AFP和年龄,构建了早期肝癌检测模型,敏感性为70%,特异性为89%。 在HIFI模型的构建过程中,通过比较肝癌组与健康对照人群,发现了肝癌中独特的5-hmC修饰位点,并利用这些位点构建了能够很好区分肝癌和非肝癌的分类器。肝癌人群。 验证集中的敏感性为83.16%,特异性为90.50%; 在测试集中,这一比例为 77.36% 和 90.66%。 在诊断极早期和早期肝癌方面,它也表现出比血清标志物更好的性能。 Cai 等人使用 5hmC-Seal 技术。 从2554份中国cfDNA样本中获得全基因组5hmC模式,建立了早期肝癌的32基因诊断模型。 验证集可区分早期肝癌(0/A 期)和非肝癌。 敏感性为82.7%,特异性为76.4%。 cfDNA表观遗传修饰检测具有一定的应用潜力,但其敏感性和特异性有待进一步提高,可作为个体化诊断的补充。
(3)cfDNA基因突变:
源自肿瘤细胞的 cfDNA 称为 ctDNA。 肝癌中的突变基因包括影响细胞周期(如 TP53)、WNT 信号传导(和 AXIN1)或染色质重塑(和 ARID2)的基因。 TERT启动子区突变常发生于低级别和高级别肝脏增生结节中,被认为是肝癌的早期分子事件,可作为潜在的辅助临床诊断标志物。 一项研究检测了ctDNA中TERT和TP53基因的22个热点突变,发现这些热点突变仅存在于3.9%、7.8%和3.9%的肝癌患者中。 当检测范围扩大,不再局限于突变热点时,仅在6名对照患者中检测到突变。 肝癌的未知驱动基因和高度异质性决定了基于ctDNA突变的早期肝癌检测方法的敏感性和特异性面临挑战,但可以考虑作为个性化诊断和复发监测的手段。
(4)微小RNA(miRNA):
miRNA是由21至25个核苷酸组成的非编码小RNA。 通过与靶mRNA结合,调节靶蛋白的表达,参与调控肿瘤的发生、发展。 它具有组织特异性、肿瘤特异性,并且可以受外界因素控制。 通过分泌途径分泌到血液中,稳定性强。 血清 miRNA 作为潜在的诊断标记物已取得一些进展。 在一项针对 934 名受试者(健康受试者、慢性乙型肝炎患者、肝硬化患者以及 HBV 相关肝癌患者)的研究中,使用血浆样本对 723 名受试者进行了大规模筛查。 选择7种特异性miRNA构建肝癌诊断模型,可区分肝癌与健康人(敏感性83.3%,特异性93.9%)、肝癌与肝炎(敏感性79.1%,特异性76.4%)、肝癌与肝硬化(敏感性 79.1%,特异性 76.4%)75.0%,特异性 91.1%)。 其他类似的研究也证明miRNA在肝癌的诊断中具有一定的应用价值。 但该技术的敏感性和特异性有待进一步提高,其应用价值还需要大样本、多中心的临床验证,并可作为个体化诊断的补充。
(5)外泌体:
外泌体是直径约为 30 至 150 nm 的包装囊泡。 它们由多种细胞分泌,携带大量蛋白质(如细胞因子、生长因子)、功能性mRNA和其他生物活性物质。 它们与多种疾病的发生、发展有关。 过程密切相关。 一项研究分析了 80 名经组织学确诊的肝癌患者和 30 名正常对照者血清外泌体中的 miRNA,发现肝癌与健康人血清样本中存在显着差异的 8 个 miRNA,可作为肝癌的诊断工具。 标记; 研究还发现,外泌体与肿瘤大小之间存在显着相关性,携带miR-106a的患者与不携带miR-106a的患者的预后存在显着差异。 另一项研究通过 51 个肝癌和 38 个非肝癌队列的 miRNA 测序 (miRNA-seq) 比较了肝癌和非肝癌之间 miRNA 图谱的差异,并鉴定了两对 (miR-584-5p/miR-106) -3p和miR-628-3p/miR-941)可以区分肝癌患者和非肝癌患者,检测灵敏度为94.1%,特异性为68.4%。 有证据表明肝癌特异性外泌体小RNA和蛋白信号可能是肝硬化早期恶变有价值的生物标志物,但其临床应用价值仍缺乏大规模多中心验证。
推荐的筛查方法:
(1)优先推荐aMAP等肝癌风险评分系统,利用易于获取的临床指标对慢性肝病患者进行分层,提高筛查参与率;
(2)AFP作为首选血清学指标,联合DCP、AFP-L3可显着提高早期肝癌的检测灵敏度; 推荐超声作为首选影像学检查方法,AFP联合超声可提高早期肝癌的检出率。 MRI不适合大规模人群筛查,可作为早期肝癌加强筛查或影像诊断的工具;
(3)现有的液体活检方法在敏感性、特异性或稳定性方面仍面临挑战。 它们尚不能用作肝癌早期筛查或监测的独立方法。 它们可以作为高危人群个体化筛查或诊断的补充。 进一步集中筛查极高危早期/极早期肝癌患者。
3.肝癌早期筛查的建议流程
专家组建议我国肝癌早期筛查采用“金字塔”式精准分层筛查策略,层层丰富和集中高危人群,如图1所示。
注:US:腹部超声; MRI:磁共振成像; AFP:甲胎蛋白; DCP:凝血酶原异常
▲图1肝癌早期筛查“金字塔”模型
初筛:对肝癌筛查的目标人群进行肝癌风险分层,找出中、高危人群,即初筛。 用于初级筛查的方法可包括影像学(US)、血清标志物(AFP/DCP)、肝癌风险评估模型(aMAP等)以及液体活检如cfDNA全基因组测序。 对于社区人群,建议采用肝癌风险评估模型进行初筛。 根据评分,将目标人群分为高危组、中危组、低危组; 低危人群患肝癌的风险与健康人无异,每6个月可豁免一次。 US检查一次,将筛查间隔延长为每年一次US+AFP检查,从而优化资源配置,提高筛查率; 建议中危人群进行US+AFP常规筛查,并每6个月进一步筛查; 建议高危人群进行常规US+AFP筛查,并每3至6个月进一步筛查,或每6个月进行增强MRI筛查。 对于住院人群,按照国家卫健委《原发性肝癌诊疗规范(2019年版)》,常规US+AFP筛查并每6个月进一步筛查,或每6个月加强MRI筛查。 对于愿意全面评估肝癌风险的个体,可以在与患者充分沟通后,选择cfDNA全基因组测序等液体活检来完成初步筛查。 cfDNA全基因组测序结果表明属于低风险筛查目标,后续随访建议建议每6~US+AFP常规筛查一次,每12个月进一步筛查一次。 对检测结果为高危人群的筛查对象,将作为极高危人群进行管理和监测。
精准筛查:对于初步筛查的中高危人群,肝癌或癌前病变的风险显着增加。 因此,建议对这些人群进行进一步筛查,丰富极高危人群,即精准筛查。 精准筛查可以使用液体活检方法,如 US/MRI、AFP/DCP 或 cfDNA 全基因组测序。 根据《原发性肝癌二级预防指南(2021年版)》,超声发现≤2cm结节或不典型占位性病变,肝癌风险级别将升级为极高风险; 如果AFP阳性(≥20ng/ml),或伴有DCP≥40mAU/ml或AFP-L3≥15%,肝癌的风险也上升至极高风险; 如果cfDNA全基因组测序结果为高风险,则表明肝癌风险已升级为极高风险。
早期诊断:根据《原发性肝癌二级预防共识(2021年版)》,对极高危人群实行最严格的分层管理和监测间隔。 建议每3个月进行一次US+AFP常规筛查,6个月加强MRI筛查一次。 对于超声检查发现结节≤1cm的患者,需要观察结节大小和影像学特征的变化。 因此,美国每3个月需要审核一次。 如果结节增大或结节达到1~2厘米且AFP>20 ng/ml,应启动肝癌的增强筛查过程,最好使用增强MRI和肝胆特异性造影剂来识别结节的性质。 如果影像学检查无法确定结节或病变的性质,可以考虑在影像引导下进行诊断性肝活检。
在每个筛查周期中,都需要对筛查对象的风险进行评估。 评价结果无变化的,维持原监测方法和周期; 如果风险增加,分层级别将相应提高,并实施新级别的监测计划。 最后,通过初筛、精筛、早诊断的金字塔模型,提高早期肝癌的检测效率。
撰写者:
范蓉(南方医科大学南方医院)
陈雷(海军军医大学附属东方肝胆外科医院、国家肝癌科学中心)
杜鲁涛(山东大学第二医院)
钱云松【中国科学院大学宁波华美医院(宁波第二医院)】
王辉(海军军医大学附属东方肝胆外科医院)
共识制定专家组成员(按姓氏拼音排序):
白斗胜(苏北人民医院)
白红莲(广东省佛山市第一人民医院)
陈刚(福建省肿瘤医院)
陈建国(南通大学附属肿瘤医院启东肝癌防治研究所)
陈金明【内蒙古医科大学赤峰临床学院(赤峰医院)】
邓国洪【陆军军医大学第一附属医院(重庆西南医院)】
邓勤智【中国科学院大学宁波华美医院(宁波第二医院)】
甘红英(武汉市中心医院)
高普军(吉林大学第一医院)
高彦航(吉林大学第一医院)
高玉金(徐州传染病医院)
何方平【中山大学附属第八医院(深圳福田)】
侯金林(南方医科大学南方医院、南方医科大学深圳医院)
胡和平(海军军医大学附属东方肝胆外科医院)
胡耀仁【中国科学院大学宁波华美医院(宁波第二医院)】
Huang [上海(隶属于Fudan )公共卫生临床中心(中山医院的南部分支隶属于Fudan )]
Huang (福建医科大学的 医院)
江苏(北江苏医院)
Li Hui(南部医科大学医院)
Liang (广东省 City的第一人民医院)
Lin Chun(福建医科大学的 )
Lin (福建医科大学的 )
Liu (福建癌症医院)
Liu (福建医科大学的 )
Liu [奇芬内蒙古医科大学( )]
Pan Chen(福建医科大学的 )
沉冯(东方肝胆道手术医院隶属于海军医科大学)
Sun Jian(南部医科大学医院)
Wang (山东大学第二医院)
Wang (传染病医院)
Wang (东方肝胆道手术医院隶属于国家肝癌科学中心海军医科大学)
Wang Lei(山东大学第二医院)
Wu (第一人民医院)
Xia Jie [陆军医科大学( )的第一家附属医院]
Xia Yong(东方肝胆道手术医院隶属于海军医科大学)
Yang (东方肝胆道手术医院隶属于海军医科大学)
Yang Yuan(东方肝胆道手术医院隶属于海军医科大学)
Yao (福建医科大学的 )
Ye (广东省 City的第四人民医院)
Yu [ Inner 医科大学(医院)]
Zeng (福建医科大学的 医院)
张·吉明( 隶属于福丹大学)
Zhang Shun [中国科学院( of )
Zheng Dan(武汉中央医院)
周(东方肝胆道手术医院隶属于海军医科大学)
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