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婴幼儿乳糖不耐受症的研究进展

发布时间:2020-05-27 14:55:56

来源:品牌世界  作者:佚名

  乳糖是哺乳动物乳汁中主要的双糖碳水化合物,尤以人乳中含量最为丰富,占7.2 g/100ml。人体摄入乳糖后,通过小肠黏膜上皮细胞绒毛刷状缘分泌的乳糖酶,将乳糖分解为单糖,即葡萄糖和半乳糖,通过细胞的主动转运而吸收,它们不但是婴幼儿主要的能量来源,半乳糖还是婴儿脑发育的必需物质,它能促进脑苷脂类和黏多糖类的生成,与婴儿出生后脑的迅速生长有密切关系。如果乳糖酶缺乏(lactase deficiency,LD),小肠不能有效消化摄入的乳糖时称为乳糖吸收不良(lactase malabsorption,LM);如果出现腹痛、腹泻、腹胀等症状即为乳糖不耐受(lactase intolerance,LI)。婴幼儿腹泻病中乳糖不耐受较为常见,乳糖不耐受与牛奶蛋白过敏是明显不同的,但二者会同时存在。婴幼儿乳糖不耐受症临床表现各异,程度不一,它应该得到无论是对临床医师还是营养专家的广泛关注与重视。为此,本文从以下几个方面对婴幼儿乳糖不耐受症进行阐述。

  1 病因与基因学研究

  乳糖酶缺乏及分型乳糖酶数量或活性低下导致乳糖酶缺乏是引起乳糖不耐受的主要原因。婴幼儿乳糖酶缺乏按照病因分为以下四种类型:

  1.1 先天性乳糖酶缺乏

  多为常染色体隐性遗传病,可能是乳糖酶的基因发生了突变,它是相对罕见的一种疾病。此类患儿小肠活检提示乳糖酶完全缺乏或几乎缺失。新生儿期即可发病,患儿可在生后第一次食奶后即出现严重的水样腹泻,易引起脱水,电解质丢失,甚至危及生命。它会持续患儿一生,并且要终身避免含乳糖食物。

  1.2 发育性乳糖酶缺乏

  此型又称相对乳糖酶缺乏症,多见于胎龄小于34周的早产儿。正常胎儿8周时小肠上皮细胞内乳糖酶的表达已经开始,胎龄12周时肠道中可以检测到乳糖酶,胎龄34周至出生乳糖酶的表达达到高峰,从出生数个月后表达开始下降。小于34周的早产儿,肠道发育不成熟,乳糖酶活性不足,加之是感染高危人群,在生后早期喂养过程中极易出现呕吐、腹胀、胃潴留和排便异常,它可能是早产儿喂养不耐受的原因之一。多为暂时性,随着日龄增加、肠道发育成熟,乳糖酶活性会逐渐增加。

  1.3 继发性乳糖酶缺乏

  指继发于各种累及小肠黏膜的疾病或全身性疾病后出现的暂时性乳糖酶缺乏,如胃肠道感染、手术损伤、慢性及迁延性腹泻、小肠细菌过度生长、免疫缺陷及营养不良等均可引起小肠黏膜上皮细胞刷状缘受损,导致继发性LD。可发生于任何年龄,婴幼儿更容易出现。

  1.4 原发性乳糖酶缺乏

  也称作成人型乳糖酶缺乏、乳糖酶非持续,临床最常见。断奶后乳糖酶活性下降,出现乳糖吸收不良、乳糖不耐受。乳糖酶基因表达下调在2岁幼儿即可检测出。全球大约70%人类乳糖酶活性持续至2~12岁,随后自发地逐渐下降至出生5%~10%。此型在不同国家、不同种族人群发生率差异很大,欧洲人发生率低,亚洲人和非洲人高,中国人普遍存在。乳糖酶(LCT)的编码基因位于2号染色体长臂(2q21),由50 000个碱基对组成,包含17个外显子。LCT活性持续与否与人群LCT基因多态性有关。2002年Enattah等发现乳糖酶基因上游C/T-13910单核苷酸多态性位点与乳糖酶持续活性有很好的相关性。2010年中国报道22018A位点交换与中国北方人群乳糖酶持续的相关性,Mattar报道G/A-22018单核苷酸多态性位点交换是乳糖酶持续活性的更好的预测因子。可以说乳糖酶基因多态性在不同种族人群中存在很大差异。婴儿期表现隐匿,随着年龄增长乳糖酶活性逐渐下降,临床表现逐渐加重。国内报道中国7~8岁儿童原发性乳糖不耐受患病率32.2%,3~5岁的儿童患病率为12.2%。

  2 病理生理

  乳糖酶由小肠上皮细胞刷状缘分泌,将饮食中的乳糖水解为葡萄糖和半乳糖吸收入血,通过小肠上皮细胞主动转运而主要在空肠和回肠吸收。乳糖的消化吸收依赖于乳糖酶数量及活性,乳糖酶缺乏时,小肠不能有效消化摄入的乳糖称为乳糖吸收不良。如果同时出现临床症状即为乳糖不耐受。乳糖吸收不良占所有乳糖酶缺乏患者的12%~30%。乳糖酶缺乏中仅有20%左右人存在乳糖不耐受症状,而且乳糖不耐受症状个体差异很大,不耐受症状的多少与严重程度与多种因素有关,如小肠黏膜残余的乳糖酶活性、进入肠道的乳糖量以及是否同时摄入其他食物、胃排空速率、肠的乳糖转运时间、肠道细菌发酵乳糖的能力以及大肠对肠腔渗透压改变后的代偿作用有关。同时临床症状与乳糖酶缺乏程度不一定一致。

  3 临床表现

  婴幼儿乳糖不耐受症病因各异,临床表现多样,持续时间长短不一,严重程度不同,具体表现为:

  3.1 消化道表现

  乳糖酶缺乏或活性低下,未被吸收的乳糖滞留在肠腔,因渗透作用使细胞内水及小分子物质进入肠腔,内容物渗透性增高,水分潴留,导致渗透性腹泻。患儿大便黄色或青绿色蛋花汤洋或稀糊状,夹有奶块,多有泡沫,酸臭味,每日甚至10余次。同时,进入结肠的未被吸收的乳糖,被结肠内细菌酵解为短链的脂肪酸、一些气体(氢气、CO2、甲烷等代谢产物),刺激肠壁,加快肠蠕动,引起一系列腹泻、腹胀、嗳气、恶心、腹痛、肠绞痛等消化道症状。患儿常常排便前哭闹,排便后好转;由于肠内胀气,食奶后无明显诱因哭闹不安;时有肛门潮红,甚至顽固性尿布皮炎。在少数情况下,部分患者由于肠道内产生的甲烷促使胃肠蠕动减少,出现便秘而不是腹泻。另外,小肠黏膜通透性增加,病毒易侵入机体,使肠道感染概率增加。

  3.2 消化道外表现

  未经消化的乳糖进入结肠后,除被细菌分解产生的气体外,细菌发酵产生一些毒性代谢产物(甲酸、乙醛、乙醇、吲哚、短链脂肪酸、肽类毒素等),通过改变细胞间信号传导的机制,导致患者出现全身的症状,如头痛、抑郁、注意力不集中、记忆力下降、口腔溃疡、心律失常、肌肉和关节痛、尿频、各种过敏反应(湿疹、哮喘、瘙痒等)全身症状,在患者中出现比例20%~86%不等。

  3.3 对钙的吸收及骨代谢的影响

  乳糖分解成乳酸促进钙的吸收,如果因为乳糖不耐受给予低乳糖食物,导致小肠对钙的吸收利用减少,尤其长时间后可引起小儿佝偻病、软骨病、骨质疏松等骨代谢异常。

  3.4 远期影响

  婴幼儿乳糖不耐受最常见、明显的症状是腹泻,如果不能早期诊治,腹泻与乳糖不耐受互为因果,部分患儿会演变成慢性或迁延性腹泻。严重的乳糖不耐受可导致患儿水电解质紊乱、低钙、低锌等微量元素缺乏、贫血、营养不良、体重低下、生长发育迟缓等严重后果,对小儿危害甚大。

  4 婴幼儿乳糖不耐受常见临床类型

  4.1 早产儿发育性腹泻型 又称"相对乳糖酶缺乏症",多见于小于34周的早产儿,乳糖酶活性不足有关,尤其对于喂养不耐受的早产儿要引起重视。

  4.2 生理性腹泻型 既往常常将新生儿期大便次数多(每日6、7次,甚至10余次),但食欲好、体重增长良好,随着月龄增长、辅食添加后症状消失的称为"生理性腹泻",临床发现这些小婴儿换配方奶后腹泻明显减轻,其发病机制不清,有研究显示与乳类过敏及乳糖不耐受有关。笔者结合临床认为,<1岁婴儿,尤其<6个月婴儿可能以乳类为主要食物,母乳乳糖含量高于配方奶,乳糖负荷大,肠内乳糖酶相对缺乏明显有关,也属于发育型乳糖不耐受。对于严重腹泻的小婴儿,尤其体重增长不理想的患儿要及时干预治疗。

  4.3 肠炎后腹泻型 急性感染性腹泻起病,无论细菌性或病毒性感染,肠道感染控制后,腹泻仍持续,既往常常认为是对抗生素耐药或肠道菌群失调所致,但研究显示此类患者其中1/3~1/2存在乳糖不耐受。在双糖酶中,乳糖酶成熟最晚、含量最低,最易受损,修复最慢。乳糖酶活性和数量恢复需要2~8周,甚至更长时间,所以胃肠道感染后引起小肠黏膜上皮细胞刷状缘受损,导致乳糖酶缺乏。尤其轮状病毒感染感染更易合并乳糖不耐受 。因为小肠绒毛最表面的乳糖酶是轮状病毒的"靶酶",暂时去乳糖饮食可以缩短腹泻时间。

  4.4 迁延性、慢性腹泻型 大多数患儿的腹泻迁延不愈是由于肠黏膜上皮受损,导致肠黏膜刷状缘上的乳糖酶活性下降,乳糖酶缺乏。乳糖缺酶乏又使腹泻加重并是腹泻迁延不愈的关键因素,二者互为因果。国内杨海军报道小儿迁延性、慢性腹泻病中乳糖不耐受发生率为73.5%。此类患儿体质弱、常伴佝偻病、营养不良、受凉或饮食不当后出现腹泻,常规粪便检查未找到致病原,去乳糖饮食后,腹泻逐步减轻,恢复也比较慢。

  4.5 上消化道疾病、功能性胃肠功能紊乱、肠易激惹综合征、小肠细菌过度生长、胃肠道反流等常常更易导致肠道乳糖酶缺乏,继而引起乳糖不耐受症。

  5 乳糖酶缺乏检测方法

  5.1 临床诊断

  观察并记录受试者进食负荷剂量乳糖(成人50 g;儿童2.0 g/kg,最大剂量≤40 g),8 h后胃肠道反应(包括腹泻、腹痛、腹胀或排气增加),采用症状反应记分(SRS)。但该方法为非特异性,带有主观性,敏感性不高,排除了相当一部分乳糖吸收不良但无胃肠道症状的人群。尤其对于表述不清、家长描述带有主观臆断性的小婴儿不适用。

  5.2 空肠黏膜活检与测定乳糖酶含量测定

  本方法直接取小肠黏膜细胞做活检,进行酶的活性分析,曾经是"金标准"。乳糖酶浓度<5 IU/每克蛋白或<1.5 IU/每克组织湿重,提示乳糖酶缺乏。该方法最直接、可靠,但系侵入性操作,实施难度大,临床使用受到限制,尤其不适用于婴幼儿。

  5.3 快速乳糖测定LQT

  近年较新的方法,即通过内镜取小肠上皮黏膜细胞进行快速乳糖酶测定。准确性高,敏感度和特异度分别为95%和100%。但作为侵入性检查对婴幼儿来说难操作、不易被患儿及家长接受。

  5.4 乳糖耐量试验

  5.4.1 血葡萄糖测定

  受试者摄入一定剂量乳糖后,在15、30、45、60、和120分钟测定血中葡萄糖浓度,若血糖升高较基础值<1.1 mmol/L,提示乳糖酶缺乏,该方法受胃排空、肠道蠕动、胰岛素分泌量和葡萄糖代谢等因素影响。需频繁采取血标,不适用于小婴儿。

  5.4.2 血半乳糖测定

  乳糖经乳糖酶水解为葡萄糖和半乳糖后吸收入血,肝脏迅速将半乳糖代谢成葡萄糖,乙醇能通过增加肝脏合成NADH,进而抑制半乳糖向葡萄糖转化,提高血中半乳糖浓度。当乳糖酶缺乏时,血中半乳糖浓度降低可间接反应乳糖酶活性。乙醇乳糖耐量试验:先口服乙醇成人500 mg/kg,儿童150 mg/kg,10 min后给予负荷剂量乳糖,40 min时若半乳糖浓度<0.3 mmol/L,则提示乳糖酶缺乏。婴幼儿口服乙醇、乳糖,抽血,实施略困难。

  5.4.3 尿半乳糖测定

  原理为乳糖酶分解乳糖为葡萄糖和半乳糖,被小肠吸收。人体中的半乳糖唯一来源是乳糖,没有代谢的半乳糖80%从尿中排出,尿中半乳糖浓度约为血中10倍。因此检测尿中半乳糖可以间接反映乳糖消化吸收状况。检测方法:患儿排空尿液后进食10 ml/kg母乳或含乳糖制品,收集饮奶后尿液进行检测。早在1969年国外就开展了尿半乳糖测定,Arola等比较多种测定方法后认为此方法诊断LI的特异度96%以上,敏感度81%以上,并具有无创、简单、易接受等特点,是测定LI的最优方法。与氢呼气试验相比,在诊断LD的特异度与敏感度与氢呼气试验相近。国外已进入临床应用40余年,但国内尚未得到广泛应用。凭借其价格低廉,标本易得、非损伤性,实验简易、快速、安全、准确的特点,尤其在小儿的乳糖不耐受检测中相信应该逐步得到认可与临床应用。特别是适用于基层医疗单位对该病的初筛及治疗时的监测。Su等报道新生儿乳糖不耐受的非感染性腹泻时尿乳糖测定更适合。

  5.4.4 粪便乳糖测定

  测定粪便残留乳糖。国内采用醋酸铅-氢氧化氨法和班氏试剂法使用较多,该法测定的是粪便中的还原性糖类,受饮食影响大,有一定假阳性。另外,该法是以沉淀的多少和颜色来判断结果,主观性很大。留大便时必须直接排入不吸收水分的容器内,较难用于新生儿。

  5.4.5 粪便pH值测定

  未消化的乳糖在结肠中发酵,产生短链脂肪酸,使大便呈酸性,粪便pH值<5.5为诊断乳糖不耐受依据。此方法简单、无创、易接受,但干扰因素较多,容易产生误差。

  5.5 氢气呼气试验

  人类组织细胞不产生氢气,呼气中氢气的唯一来源是肠内细菌对碳水化合物的酵解。当乳糖酶表达水平低下或活性降低时,肠内细菌发酵未消化的乳糖产生氢气。氢易被肠黏膜吸收入血然后经肺呼出,此时即可做定量检测。正常人很少或几乎不排放氢气,而乳糖不耐受的成人在给予一定量乳糖后,分别在1、2、3、4 h测定呼出气体中氢气浓度,若4 h内的呼气中氢气水平较基础值>20 ppm(10-6),则提示乳糖酶缺乏。该方法简便、无创、且具有较好的敏感性和特异性,已成为目前应用最广的研究乳糖酶缺乏的方法。但约有2%人群不产生氢气,睡眠、吸烟、情绪变化、试验前饮食及抗生素的使用均会影响试验结果。

  由于婴儿哭闹、过度换气、禁食不充分,肠道内细菌分解乳糖能力弱等特点,易出现假阴性结果。并且检验时间长,不宜配合。同时,一次性摄入大量乳糖,小婴儿不能耐受。

  5.6 C/T-13190基因检测

  基因诊断是乳糖酶缺乏或判断乳糖酶持续的新方法。其优点是仅取静脉血,相对简单、非侵袭性、不会诱导症状出现。但它不能检测所有单核苷酸多态性。目前C/T13910 and G/A22018 突变是研究较多的,但由于它们突变并不能解释所有的乳糖不耐受,仍然存在未发现的遗传机制突变位点,故准确性不高,多用于遗传学研究,未在临床推广。

  6 鉴别诊断

  注意与牛奶过敏鉴别,豆奶或深度水解蛋白奶粉等不含乳糖和牛奶蛋白,可缓解乳糖不耐受和牛奶过敏的症状,不易区别,但后者多有湿疹等过敏表现及家族过敏史,外周血嗜酸细胞增高,可资鉴别,必要时可行牛奶过敏原测定。同时警惕,牛奶过敏儿更容易出现乳糖不耐受。研究报告 牛奶过敏中同时合并乳糖不耐受占20%以上。

  7 治疗

  乳糖不耐受治疗的目的是减轻症状,预防乳糖不耐受继发乳糖限制后钙吸收减少、骨骼病变。

  7.1 饮食治疗

  对严重乳糖不耐受者应根据病情程度采取无乳糖配方、低乳糖饮食或调整饮食方式。乳糖提高钙的吸收,去乳糖饮食导致钙吸收降低,影响骨代谢,引起骨折、骨质疏松,钙平衡也影响蛋白质摄入、维生素D及盐吸收等,所以饮食治疗时注意钙、磷、维生素D的补充。Grenov等 、美国学会儿科实践指南指出:在发达国家,一般患儿即使患急性胃肠炎,乳糖也能被消化吸收,所以去乳糖奶粉或低乳糖奶粉相对于标准奶粉是无益处的,但对于严重营养不良的患儿普通配方奶会加重腹泻,去乳糖配方有利于病情恢复。所有病例均可继续母乳喂养。调整饮食习惯,以发酵乳尤其酸乳(已水解为葡萄糖和半乳糖)代替鲜乳;与其他固体食物同吃,延缓肠道排空。

  7.2 药物治疗

  乳糖酶广泛存在于植物、细菌、真菌以及哺乳动物(特别是婴儿)的肠道中。是当前治疗乳糖不耐受的理想方法,疗效肯定而没有不良反应 。患儿无需改变原有饮食结构,保证婴幼继续儿从母乳中获得抗体等有益成分。但乳糖酶的作用受许多因素影响,如乳糖的剂量、酶的含量、酶在消化道能维持的活性时间、食物对胃肠蠕动的刺激、胃内pH值、胆汁酸盐浓度等均影响乳糖酶的效果,成本较高,限制了乳糖酶的发展。

  7.3 益生菌的应用

  益生菌主要包括一组乳酸菌(双歧杆菌、乳酸杆菌、链球菌)以及其他如肠球菌、拟杆菌中的某些菌株,是以活菌形式提供补充,通过促进肠道微生物平衡对宿主产生有益的影响。益生菌改善乳糖不耐受的机制概括为:活菌所含的β-半乳糖苷酶对乳糖有消化作用;延缓胃排空速率,减慢肠转运时间;改善肠道代谢环境。

  7.4 基因治疗

  利用基因工程技术生产乳糖酶;基因治疗从根本上解决乳糖酶缺乏,特别是先天性乳糖酶缺乏的问题。

  8 展望

  综上所述,乳糖不耐受已涉及儿童及成人健康问题,尤其与婴幼儿腹泻疾病相关。婴幼儿乳糖不耐受在特异的临床表现类型的认识上有待于提高。有必要深入探讨适合婴幼儿乳糖不耐受的诊断方法,尿半乳糖测定检测可能是简易、快速、安全,准确的,特别是适用于基层医疗单位对该病的初筛的方法。规范准确的治疗方法与机制研究尚待进一步阐明。

  本文来源:国际儿科学杂志, 2018,45(3) : 239-242,247.

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