经导管肝动脉化疗栓塞（TACE）是不可切除的肝癌患者的标准治疗选择。 然而，经导管肝动脉化疗栓塞术的总体治疗效果在该患者群体中有限。 近年来，一些临床研究表明，以奥沙利铂为基础的肝动脉灌注化疗（HAIC）可以显着提高客观缓解率，改善患者预后。 经过多年探索，肝动脉灌注化疗已逐渐成为中晚期肝癌患者的常用治疗方法。 然而，部分肝癌患者在治疗过程中对奥沙利铂产生原发或继发耐药，导致治疗效果不佳。 因此，深入探讨肝癌奥沙利铂耐药的分子机制，筛选适合肝动脉灌注化疗的患者，是肝癌治疗中亟待解决的问题。

为了进一步探讨肝癌奥沙利铂耐药的驱动因素，研究团队首次通过Cas9全基因组激活文库对介导肝癌奥沙利铂耐药的基因进行高通量筛选，全面分析其有效性以及肝动脉灌注化疗无效。 对肝癌患者组织样本进行转录组测序（RNA-seq）的差异基因结果发现肝癌用五芝液，精氨酸甲基转移酶PRMT3是介导肝癌奥沙利铂耐药的关键基因。

a./Cas9全基因组激活文库筛选示意图b. 对基于奥沙利铂的 HAIC 治疗敏感和不敏感的肝癌患者临床样本的转录组测序

接下来，研究团队通过体内和体外功能测试证实，PRMT3的高表达显着促进肝癌对奥沙利铂的耐药性。 为了进一步探讨其机制，质谱分析表明m6A的重要调节因子是PRMT3的底物之一。 PRMT3通过对精氨酸452进行不对称二甲基化修饰，增强其作为m6A调节剂的功能，并证实精氨酸452的甲基化促进奥沙利铂耐药。 这个角色至关重要。 进一步研究发现HEG1是PRMT3轴的重要靶基因。 精氨酸 452 的甲基化修饰促进其与 HEG1 mRNA 的结合和稳定。 回补实验还证实，HEG1 介导 PRMT3 轴对奥沙利铂耐药的促进作用。

为了进一步探讨该课题的临床应用价值，研究团队进行了回顾性和前瞻性研究。 结果显示，肝癌患者治疗前PRMT3表达水平与奥沙利铂为主的肝动脉灌注化疗（OXA based-HAIC）相比存在显着差异。 治疗反应密切相关。 PRMT3高表达的肝癌患者对以奥沙利铂为基础的肝动脉灌注化疗的客观有效率显着低于PRMT3低表达的患者。 这项研究表明PRMT3可以作为基于奥沙利铂的肝动脉灌注化疗疗效的潜在生物标志物。

肝癌患者中 PRMT3 高表达与肝动脉灌注化疗反应不佳相关

研究结果模型图：PRMT3甲基化修饰调控HEG1促进肝癌奥沙利铂耐药的机制

该研究首次利用全基因组激活文库结合肝癌患者临床标本肝癌用五芝液，鉴定肝癌奥沙利铂耐药的驱动基因PRMT3。 从分子水平、细胞水平、动物模型等角度阐明PRMT3通过甲基化修饰452个精确位置。 氨基酸促进奥沙利铂耐药的分子机制进一步验证了PRMT3作为肝癌化疗耐药治疗靶点和前瞻性预测HAIC治疗疗效的生物标志物的可能性。 该成果具有临床转化潜力，对于中晚期肝癌临床治疗方案的制定和个体化治疗策略的实施具有重要意义。

中山大学肿瘤防治中心博士生石云星、博士后牛毅、博士生袁一川为该论文的共同第一作者。 中山大学肿瘤防治中心肝外科李斌奎主任医师、袁云飞教授和美国MD癌症中心王医生为该论文的通讯作者。

文/石云行、左丁兰

编辑/赵显庭审稿/陈军审稿发布/温朝阳、周欣喜

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